Tankian est membre du groupe System of a Down en tant que chanteur, claviériste occasionnel et guitariste secondaire (sur scène seulement). Il se sert aussi de samplers sur certaines chansons. Il est connu pour sa voix grave et posée pouvant cependant atteindre aisément les aigus. La voix de Serj Tankian est souvent en harmonie avec celle du guitariste Daron (Soldier Side,M. Jack), créant un duo vocal étonnant, Daron ayant une voix naturellement aiguë et claire. Serj Tankian passe également de l'humour (This Cocaine Makes Me Feel Like I'm On This Song) au discours politique (BYOB) selon les chansons. Il utilise souvent des effets sur scène : deux micros en même temps, vocoder lui donnant une voix aiguë...

Tankian dirige aussi divers artistes sous son label Serjical Strike, créé dans le but de favoriser le développement et l'épanouissement de la musique alternative. Sous cette étiquette il co-signe le projet Serart, avec Arto Tuncboyaciyan, en plus de produire (et chanter sur quelques chansons) l'album Enter the Chicken du guitariste Buckethead. Aussi poète à ses heures, Tankian signe Cool Gardens, un recueil de poésies publié par MTV Books.

Serj Tankian ne cache pas son engagement vis-à-vis des causes sociales, humanitaires et pacifiques. Son billet Understanding Oil[1], publié quelque temps après les attentats du 11 septembre 2001 sur le site officiel de System of a Down ne manquera pas d'attirer les foudres du public et d'être retiré par Sony, accusé de cautionner les attentats. À cela Tankian répondra en public notamment dans l'émission du controversé Howard Stern, d'ailleurs peu sympathique à sa cause.
Serj Tankian lors d'un concert en 2006.
Serj Tankian lors d'un concert en 2006.

Les thèmes politiques les plus utilisés dans les chansons de System of a Down sont la guerre et le génocide arménien pour lequel il s'engage d'ailleurs personnellement (il est l'instigateur d'une manifestation de plusieurs jours à Washington DC en avril 2005 demandant la reconnaissance du génocide par les États-Unis). Par ailleurs, alors qu'il vivait jusqu'alors à Los Angeles il a récemment décidé de s'installer en Nouvelle-Zélande jusqu'à la fin de la Guerre en Irak.

En parallèle, Tankian est associé à Tom Morello (Rage Against The Machine et Audioslave), avec lequel il a crée Axis of Justice, un projet visant à intéresser les jeunes aux causes proches de Tankian et Morello notamment via des concerts et des émissions de radio.

Tankian profite de la pause temporaire des membres de System of a Down pour se consacrer plus énergiquement à ses projets personnels, notamment son album solo, Elect the dead, sorti le 23 octobre 2007. Il prépare désormais un album à tendance plutôt jazz.

Il chante en duo Terminal Beauty avec Catherine Ringer sur le dernier album des Rita Mitsouko intitulé Variety.